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    多項免疫治療失敗后,Avelumab乘風破浪,尿路上皮癌迎來一線維持治療新格局

    http://www.atinylove.com   2020-07-02 10:28 來源:CPhI制藥在線 作者:小餅

    近年來以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療領域取得了巨大成功,尤其在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部磷癌等;具有免疫源性的尿路上皮癌也成為免疫治療大力探索的癌種。

           尿路上皮癌(UC)起源于移行上皮,絕大多數來源于膀胱(約90%),對于初治轉移性尿路上皮癌,以鉑類為基礎的化療是標準治療方案,但總生存較短(大約9-15個月),5年總生存率僅為約5%。對于一線鉑類化療失敗的患者,預后非常差,中位生存大約為5-7個月,且沒有延長總生存的治療方案;因此急需新治療方案以滿足巨大的治療需求。

           近年來以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療領域取得了巨大成功,尤其在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部磷癌等;具有免疫源性的尿路上皮癌也成為免疫治療大力探索的癌種。

           近期多項免疫治療的III期臨床研究也迎來了新數據,結果到底如何呢,我們一探究竟。

           近期幾個失敗的UC免疫研究

           ?IMvigor130研究

           IMvigor130是一項多中心,部分盲法,隨機化的III期研究,旨在評估阿替利珠單抗(Tecentriq)+化療或單獨化療治療未接受過全身治療的轉移性UC患者的療效和安全性。共招募1213例患者,隨機接受以下療法:A組:Tecentriq+鉑類化療(吉西他濱與順鉑或卡鉑),B組:Tecentriq單藥,C組:鉑類化療(吉西他濱與順鉑或卡鉑)+安慰劑(對照組)。主要終點是OS和PFS,由研究者使用RECIST v1.1的響應評估標準評估。

           研究結果顯示,A組與C組的中位PFS分別為8.2月與6.3月,達到統計學顯著差異,兩組的OS分別為13.4月和16.0月,尚未達到統計學設定的顯著差異。兩組的客觀緩解率(ORR)和療效持續時間數據也非常相近:客觀有效率分別為47%和44%;療效持續時間分別為8.5月和7.6月。另外,B組與C組相比,期中分析提示未改善OS。

           ?KEYNOTE-361研究

           KEYNOTE-361是一項涉及1010例患者的隨機、開放標簽的III期臨床試驗,旨在評估帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗+化療較標準化療用于一線治療晚期UC患者的療效和安全性?;颊弑浑S機分為三組:1)帕博利珠單抗單藥;2帕博利珠單抗聯合化療;3)單獨化療?;煼桨覆捎眉魉麨I+順鉑、卡鉑。研究主要終點為OS和PFS,次要終點包括應答持續時間、疾病控制率、總應答率和安全性。

           研究最終分析顯示,與單獨化療相比,帕博利珠單抗聯合化療患者雖然OS和PFS兩項指標都有改善,但未達到預先指定的組間統計差異。

           ?Danube研究

           Danube是一項隨機、開放標簽、多中心、全球性的III期試驗,作為一線療法在不可切除性、IV期UC患者中開展,評估了度伐利尤單抗單藥療法(Imfinzi)、Imfinzi聯合抗CTLA-4療法tremelimumab的療效和安全性。

           根據公布的新數據,與標準護理化療相比,1)在腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞表達高水平(≥25%)PD-L1的患者中,Imfinzi單藥療法未能改善患者總生存期(OS);2)無論PD-L1表達水平如何,Imfinzi + tremelimumab聯合療法也未能改善患者OS。因此,該研究未能達到主要終點。

           JAVELIN Bladder 100研究取得成功

           Avelumab是由輝瑞和默克共同研發的PD-L1單抗。JAVELIN Bladder 100研究是一線多中心、隨機Ⅲ期臨床試驗,旨在評估Avelumab聯合最佳支持治療(BSC)在局部晚期或轉移性UC患者一線維持治療中的療效和安全性。

           研究納入700例初治的不可手術的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者,接受鉑類為基礎的誘導化療后未出現疾病進展,按1∶1隨機分配接受Avelumab聯合最佳支持治療或單獨的最佳支持治療。研究的主要終點為OS,次要終點包括PFS、ORR和安全性。

           數據截止時,Avelumab聯合組(n=350)和單獨最佳支持治療組(n=350)的中位隨訪時間分別為19.6和19.2個月。納入研究的700例患者中,358例(51%)PD-L1表達陽性。

           相比單獨最佳支持治療,Avelumab聯合最佳支持治療顯著改善患者的OS,降低31%的死亡風險(HR=0.69,95%CI: 0.56~0.86,單側P=0.0005),兩組的中位OS分別為21.4個月和14.3個月。

           在PD-L1表達陽性的患者中,Avelumab聯合最佳支持治療同樣顯著改善了OS(HR=0.56,95%CI: 0.40~0.79,單側P=0.0003),Avelumab聯合最佳支持治療組中位OS未達到,而單獨最佳支持治療組中位OS為17.1個月。此外,在所有預先設定的亞組中,均觀察到OS的改善。

           不論是總體人群(HR=0.62,95%CI: 0.52~0.75)還是PD-L1表達陽性人群(HR=0.56,95%CI: 0.43~0.73),Avelumab聯合最佳支持治療均帶來了PFS(BIRC評估)的改善。

           在經歷了幾次免疫研究的失敗之后,JAVELIN Bladder 100研究的成功讓晚期尿路上皮癌患者看到了希望。

           JAVELIN Bladder 100研究標志著III期試驗中首次有一種免疫療法在一線治療局部晚期或轉移性UC方面顯示出OS數據優于標準護理,并取得了總生存期的顯著改善,這是一線治療領域的重大突破。Avelumab有望重塑晚期尿路上皮癌一線維持治療格局。

           參考文獻:

           1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6).

           2. Siegel R, et al. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020; 70(1): 7-30.

           3.Grande E, et al. IMvigor130: a phase III study of atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy in previously untreated metastatic urothelial carcinoma. LBA14, 2019 ESMO.

           4.https://www.businesswire.com/news/home/20200609005739/en/Merck-Update-Phase-3-KEYNOTE-361-Trial-Evaluating.

           5. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-danube-trial-for-imfinzi-and-tremelimumab-in-unresectable-stage-iv-bladder-cancer-06032020.html.

           6.Powles T,Park SH,Voog E,et al.Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase Ⅲ interim analysis[EB/OL].J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr LBA1).       

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