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    奧貝膽酸NASH上市申請被FDA拒絕,會影響國內哪些藥企?

    http://www.atinylove.com   2020-07-01 10:25 來源:CPhI制藥在線 作者:菜菜

    6月29日,Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝 臟纖維化的上市申請被FDA拒絕(完全回應函CRL)。國內正在開發奧貝膽酸仿制藥的藥企受到影響,正大天晴首當其沖。

           6月29日,Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝 臟纖維化的上市申請被FDA拒絕(完全回應函CRL)。受此消息影響,Intercept股價盤前暴跌38%,市值蒸發10億美元從25億美元跌至15億美元。

           對于此次拒絕的理由,FDA認為中期組織學終點數據帶來的獲益仍具有不確定性,并建議Intercept提供正在進行的REGENERATE后續有效性和安全性數據,以評估是否達到獲益風險比。

    Intercept

           (資料來源:Intercept官網)

           奧貝膽酸治療NASH的臨床研究REGENERATE最初計劃采用復合終點:肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例,肝 臟蓄積脂肪被清除且纖維化程度沒有惡化的患者比例。后來改為只需達到其中一個終點即可。

           2019年10月,柳葉刀雜志發表了REGENERATE的中期數據,治療18個月的纖維化改善(≥1級)且NASH沒有惡化的終點達到。

    中期數據

           (資料來源:The Lancet)

           奧貝膽酸(Obeticholic acid,商品名:Ocaliva)由Intercept研發,是一種法尼酯X受體特異性激動劑。2016年5月美國FDA有條件加速批準其用于治療原發性膽汁性膽管炎,是近20年來首個獲批治療原發性膽汁性膽管炎的藥物。PDB數據庫顯示,在全球市場上自2016年奧貝膽酸上市以來其市場規模不斷擴增,2019年銷售額2.5億美元。

           此次奧貝膽酸延緩上市,會影響國內哪些藥企?

           ♦ 一方面,國內正在開發奧貝膽酸仿制藥的藥企受到影響,正大天晴首當其沖。

           根據"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"數據,正大天晴、復旦張江、恒瑞等均開展了奧貝膽酸的臨床研究。

    奧貝膽酸的臨床研究

           (資料來源:藥物臨床試驗登記與信息公示平臺)

           其中,正大天晴進展最快,2019年6月就已提交3類仿制藥用于NASH上市申請,2020年5月提交用于治療原發性膽汁性膽管炎(PBC)的上市申請。

    正大天晴進展

           (資料來源:CDE)

           此次,奧貝膽酸被拒,筆者認為正大天晴3類仿制藥的上市進度也會受到影響,NMPA會更加謹慎地審評相關臨床數據。

           ♦ 另一方面,國內外NASH研發熱度或許會稍微降溫。

           目前,國外已有一個NASH藥物上市,就是印度的Saroglitazar。

           2020年3月,印度藥企的Saroglitazar獲得印度藥品管理局批準,Saroglitazar成為全球首個獲批用于治療NASH的藥物,正式拉開NASH江湖大幕。Saroglitazar為PPARα/γ雙重激動劑,于2013年9月在印度上市,用于他汀類藥物無法控制的血脂異常/高甘油三酯血癥的II型糖尿病患者治療;2020年1月,該藥適應癥獲批擴大至II型糖尿病患者治療。

           除此之外,進度最快的就是Intercept的奧貝膽酸了。Intercept于2019年9月向FDA提交了奧貝膽酸治療NASH適應癥的新藥申請,并被授予優先審評資格,在2020年1月,Intercept發布公告稱FDA推遲了PDUFA的日期,由原定的3月26日延后到6月26日,推遲了整整3個月。

           國外進入Ⅲ期臨床的NASH/NAFLD藥物

    國外進入Ⅲ期臨床的NASH/NAFLD藥物

           (根據公開資料整理,如有不全處,歡迎補充)

           國內眾多藥企也在積極布局NASH領域,其中進度領先的候選藥物多采取與國外公司合作的方式。

           2019年2月,歌禮制藥與3-VBiosciences就TVB-2640達成戰略合作與大中華區獨家開發協議,TVB-2640(歌禮代號:ASC40)是一種脂肪酸合成酶抑制劑,是治療NASH的候選藥物,目前處于臨床Ⅱ期。

           2019年6月,拓臻生物與Genfit簽訂協議,拓臻生物出資2.28億美元的前期付款及里程碑付款,獲得了Elafibranor在NASH和PBC等適應癥的大中華區獨家開發、注冊和商業化權益,目前處于臨床Ⅲ期階段。

           2020年6月,ASC40的Ⅱ期臨床數據顯示其顯著降低了肝 臟脂肪含量(此試驗的主要療效終點),50mg組別中,肝 臟脂肪降低30%以上的患者比例為61%vs對照組11.1%。該指標的橫向參考比較:吉利德的Firsocostat為47.8%vs對照組15.4%,諾華的Tropiflexor為64%vs對照組20%,Madrigal的Resmetirom為74.4%vs29.4%。ASC40的研發在國內處于第一梯隊,若能順利上市,則具有先發優勢。

           國內NASH/NAFLD藥物研究進展

    國內NASH/NAFLD藥物最新研究進展

           (根據公開資料整理,如有不全處,歡迎補充)

           除此之外,正大天晴、東陽光等藥企也均有布局,但均處于臨床Ⅰ期。

           400億美元NASH江湖

           非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)包括單純性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關肝硬化,其中,NASH是指在肝細胞脂肪變性基礎上發生的肝細胞炎癥,是NAFLD中較嚴重的一種類型。如不治療,單純性脂肪肝可能發展為NASH,而后者進展為肝硬化。NASH患者數量龐大,全球患病人數大約占全球總人口的2-3%,中國發病率略低于西方。

           據EvaluatePharma預測,到2025年,全球NASH藥物市場規模將達到400億美元,如此龐大的市場,NASH江湖急需重磅炸 彈的來臨。

           作者簡介:菜菜,上海交通大學藥學碩士,曾工作于科學技術情報研究所,現為藥監系統從業人員,擅長解讀行業法規、藥研動態等。

    版權所有,未經允許,不得轉載。

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