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    新藥上市,小細胞肺癌口服藥物Lurbinectedin簡介與合成方法一覽

    http://www.atinylove.com   2020-06-29 10:28 來源:CPhI制藥在線 作者:腙嗪

    除小細胞肺癌外,Lubrinectedin同樣在多種實體腫瘤臨床中表現出了活性。上海有機化學研究所馬大為院士報道了一種lurbinectedin全合成途徑。我們期待該藥早日在中國上市,為小細胞肺癌患者帶來更多的福音。

           小細胞肺癌(SCLC)

           小細胞肺癌是肺癌家族中惡性程度很高的一種亞型,約50%~70%的SCLC患者對初始化療有反應,但大多數的SCLC患者在初始治療后會出現復發及耐藥。截至目前,FDA批準的唯一可作為小細胞肺癌二線治療方案的藥物是拓撲替康,但是其中位總生存期(OS)僅為6至8個月。

           Lurbinectedin

    Lurbinectedin

           Lurbinectedin是PharmaMar公司自主研發的海鞘素衍生物。其是RNA聚合酶II的抑制劑,能夠與人體細胞DNA雙螺旋共價結合。2007年,經EMA(European Medicines Agency)批準在歐洲首次上市的軟組織肉瘤的治療藥物曲貝替定(trabectedin)是海鞘素類天然產物首個成功上市的藥物,作用機理與Lurbinectedin類似。

           2018年8月,FDA授予lurbinectedin孤兒藥資格,用于治療化療后進展的小細胞肺癌患者。2020年2月,美國FDA接受了lurbinectedin的新藥申請。6月16日,FDA宣布lurbinectedin提前兩個月獲批上市,批準用于治療接受鉑類藥物化療后出現疾病進展的復發性SCLC成人患者,這也是自1996年以來首個獲FDA批準用于SCLC二線治療的新藥。

           Lurbinectedin的批準基于一項臨床II期研究數據。[1]研究納入了105例先前接受過含鉑化療方案治療的SCLC患者,入組患者接受Lurbinectedin單藥治療,每3周靜脈滴注一次,滴注時間為1小時。研究結果顯示,總體客觀緩解率(ORR)達到35.2%;疾病控制率達到68.6%,其中65%的患者腫瘤縮??;中位持續緩解時間(mDOR)為5.3個月;中位無進展生存期(mPFS)為3.9個月;中位總生存期(mOS)為9.3個月。分組結果顯示,鉑類敏感(CTFI≥90 d)患者比鉑難治(CTFI<90 d)患者療效更好,鉑敏感患者mPFS為4.6個月,mOS為11.9個月;鉑難治患者mPFS為2.6個月,mOS為5.0個月。

           Lurbinectedin合成解析

           海鞘素為一組天然生成的海洋化合物及其類似物。其最初通過分離海洋被囊類動物加勒比海鞘的提取物來制備,需要一噸海鞘才能獲得約1克的trabectedin。因此,尋求高效的半合成或全合成途徑是非常有意義且具有極高挑戰性的工作。

           lurbinectedin全合成路線

           上海有機化學研究所馬大為院士報道了一種lurbinectedin全合成途徑。[2]

    lurbinectedin全合成路線

           該全合成路線以Cbz保護的(S)-酪氨酸為起始原料,根據已報道的路線制備羥基中間體2。 開始的七步反應可以輕松放大至十克級制備,總產率約為50%。而后,中間體2經Pictet-Spengler反應和(Boc)2O保護得到四氫異喹啉3,兩步總產率為82%。四氫異喹啉3經氧化得到醌中間體4。

           由醌中間體4經C-H鍵活化得到苯并[1,3]二惡唑產物5的反應是該路線的關鍵步驟之一。研究者對該反應進行了方法學探索。研究表明,在自然光以及乙 醚溶劑的條件下,該反應能夠以中等收率獲得所需的氧化環化5。經進一步優化,在藍色LED燈光源以及THF溶劑中進行反應,收率可以達到84%,并且反應可在不影響收率的情況下放大至十克規模。

    工藝圖2

           接下來,通過芐溴保護化合物5得到中間體6,并對其進行Swern氧化,得到醛中間體7。根據已報道的反應條件,醛中間體7與氨基醇2通過分子間Pictet-Spengler反應,得到了環化產物8,收率為67%。而后,經還原胺化引入所需的甲基,并用烯丙基保護苯酚基團,以88%收率得到中間體9。中間體9經Swern氧化、脫保護和分子內的Strecker反應,得到腈基產物10,總收率為86%。緊接著,用三氯化硼去除中間體10的兩個芐基保護基團,得到羥基化合物11。在大規模制備(>10 g)中,研究者觀察到11出現了部分水解,因此添加了一些TMSCN以確保11的收率。

    工藝圖3

           通過位置選擇性的角羥基化反應,用苯硒酸酐氧化苯酚11,得到二羥基二烯酮12,將其與(R)-N-Alloc-SFm-Cys縮合,得到酯中間體13。而后,按照Corey的一鍋法進行大環化后,以51%的產率獲得內酯14。接下來,通過Pd(0)催化還原脫掉烯丙基和烯丙氧羰基保護基團,得到胺中間體15,并進一步被氧化生成酮酯中間體16。最終,經Pictet-Spengler反應和水解反應,得到目標產物lurbinectedin。

           WO 2003014127

    WO 2003014127

           馬大為課題組報道的全合成路線中涉及到的酮酯中間體16是氰基番紅菌素B轉化生成海鞘素743過程中的中間體,專利WO 2003014127中報道了利用該中間體合成lurbinectedin的方法。

           WO 2011147828

    WO 2011147828

           氰基哌異丙肼B (cyanosafracin B)為通過細菌熒光假單胞菌發酵而獲得的五環抗生素。專利WO 2011147828報道了以cyanosafracin B作為初始原料制備lurbinectedin的合成路線,路線共17步。

           結語

           除小細胞肺癌外,Lubrinectedin同樣在多種實體腫瘤臨床中表現出了活性,包括鉑類耐藥的卵巢癌III期研究,針對BRCA1和BRCA2基因的轉移性乳腺癌 II期研究,以及軟組織肉瘤(尤文氏肉瘤)研究。

           2019年12月,Jazz Pharmaceuticals公司與PharmaMar達成數額為10億美元的合作,獲得lurbinectedin的開發和推廣權益。國內,2019年4月26日,綠葉制藥與Pharma Mar就Lurbinectedin達成授權研發合作協議,獲得中國開發以及商業化Lurbinectedin包括小細胞肺癌在內的所有適應癥的獨家權利。

           我們期待該藥早日在中國上市,為小細胞肺癌患者帶來更多的福音。

           參考文獻

           1. The Lancet Oncology 2020, 21, 645-654.

           2. Angewandte Chemie International Edition 2019, 58, 3972-3975.

           3. WO 2003014127

           4. WO 2011147828       

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