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    2020AACR:禮來宣布阿貝西利中國I期數據,振奮人心

    http://www.atinylove.com   2020-06-29 10:00 來源:CPhI制藥在線 作者:葉楓紅

    2020年美國癌癥研究協會(AACR)年會第二場在6月22日-24日以線上虛擬形式召開。會議上公布了眾多新藥新方案的最新研究結果,腫瘤進展又迎來一輪新爆發。

      AACR

           2020年美國癌癥研究協會(AACR)年會第二場在6月22日-24日以線上虛擬形式召開。會議上公布了眾多新藥新方案的最新研究結果,腫瘤進展又迎來一輪新爆發。其中,CDK4/6抑制劑阿貝西利(abemaciclib)單藥用于中國晚期或轉移性腫瘤患者的I期研究結果公布引起國內專家的關注。

           HR+/HER2-晚期乳腺癌近年來的研究熱點是在內分泌治療基礎上聯合新型分子靶向治療,其中CDK4/6抑制劑是非常重要的一類藥物。CDK4/6 是細胞周期的關鍵調節因子,通過與cyclin D形成復合物,磷酸化Rb,釋放E2F,從而能夠觸發細胞周期從DNA合成前期(G1期)進入到 DNA 復制期(S1期)。在ER+乳腺癌中,CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要,且是ER信號的關鍵下游靶標。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性,恢復細胞周期控制,就能阻斷癌細胞增殖,也就抑制了乳腺癌細胞的生長。

           阿貝西利是一種新的CDK4/6抑制劑,由禮來公司生產,2017年基于高加索人群臨床試驗數據,已獲得了美國FDA的批準,而要在中國進行上市,必須在中國人群中進行安全性和有效性的研究,因此開展了這項阿貝西利單藥用于中國晚期和/或轉移性腫瘤患者的I期研究,結果振奮人心。

           受試者按1:1的比例被隨機分配至阿貝西利組或標準輔助內分泌治療組。主要研究終點為無浸潤性疾病生存期,次要研究終點包括無遠處復發生存期、總體生存率、藥物的安全性、藥代動力學和健康結果。

           結果顯示阿貝西利及其兩個主要活性代謝產物的藥物代謝(PK)特征與既往非中國人群研究中觀察到的結果相似。共有2例患者達到部分緩解(PR),ORR為8%,其中1例的緩解得到確認??側巳旱募膊】刂坡剩―CR)為68%。

           安全性方面,患者整體的耐受性良好,絕大部分治療相關不良事件(TRAEs)為1-2級。

           在150mg和200mg兩個劑量隊列中的安全性與其他研究報道的安全性數據一致,即150 mg或200 mg 阿貝西利劑量水平(口服,每12小時1次)耐受良好,觀察到初步抗腫瘤活性,為在中國患者中進一步研究提供了支持。

           國內外在研或上市的CDK4/6抑制劑種類繁多,除了阿貝西利外,還有哌柏西利(palbociclib)、瑞博西林(ribociclib)等。

           哌柏西利

           哌柏西利由輝瑞開發,2015年獲批適應癥為用于治療絕經后ER+HER2-的晚期乳腺癌,是首個被批準的小分子CDK4/6抑制劑。哌柏西利被FDA批準主要是基于CT00721409(PALOMA-1),NCT01942135(PALOMA-3)兩項臨床試驗。

           PALOMA-1:一項隨機、開放、多中心的,與來曲唑聯合用藥針對以往沒有接受過系統治療的ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的二期試驗中, Palbociclib聯合來曲唑(哌柏西利:125 mg QD,來曲唑:2.5 mg,n=84)相比于對照組(安慰劑+來曲唑,2.5 mg QD,n=81)中位無進展生存期(mPFS)明顯延長(20.2個月vs 10.2個月;HR=0.488;95%CI 0.319-0.748,p = 0.0004)。

           PALOMA-3:一項國際、隨機、雙盲、平行、多中心的,與氟維司群聯合用藥針對接受過內分泌輔助治療的ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的III期試驗,Palbociclib聯合氟維司群(哌柏西利:125 mg QD,氟維司群:500 mg,n=347)相比于對照組(安慰劑+氟維司群,500 mg,n=174)中位無進展生存期(mPFS)顯著延長(9.5個月vs 4.6個月;HR=0.461;95%CI 0.360-0.591,p<0.0001)5。

           瑞博西林

           瑞博西林獲批主要基于以下三項臨床試驗。MONALEESA-2試驗(NCT01958021)中,668例患者分為接受瑞博西林和來曲唑治療組以及安慰劑和來曲唑對照組。瑞博西林治療組和安慰劑對照組無進展生存期(PFS)分析表明,瑞博西林治療組和安慰劑對照組腫瘤惡化率分別為27.8%和44.9%,對照組的PFS中位數為14.7個月,瑞博西林治療組未達到PFS(在中期分析時,瑞博西林+來曲唑聯合治療組有超過一半的患者仍然存活且疾病無進展)。瑞博西林治療組和安慰劑對照組的總緩解率(ORR)分別為52.7%和37.1%。

           第二項MONALEESA-7試驗(NCT02278120)中患者分為瑞博西林加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯用組以及安慰劑加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林聯用組。兩組的PFS分析表明瑞博西林治療組和安慰劑對照組腫瘤惡化率分別為37.1%和53.4%,PFS中位數分別為27.5個月和13.8個月。瑞博西林治療組和安慰劑對照組的ORR分別為50.5%和36.2%。

           第三項MONALEESA-3試驗中,瑞博西林治療組和安慰劑對照組的PFS中位數分別為20.5個月和12.8個月,ORR分別為20.9%和28.7%7。

           此次會議上報道的I期研究數據證實阿貝西利是第一個,也是目前唯一的以中國患者為主獲得PFS延長的CDK4/6抑制劑。除了對晚期或轉移性乳腺癌,阿貝西利近期在早期乳腺癌治療中也取得重大突破。目前相關人員已向國家藥品評審中心(CDE)申報,期待盡快在我國獲批上市,造福更多中國患者。

           參考來源:

           1.Z. Jiang,X. Hu,Q.Zhang. et al. A Phase III Trial of Abemaciclib plus Nonsteroidal Aromatase Inhibitor (NSAI) or Fulvestrant (F) for Women with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer (ABC).2019 ESMO LBA 25

           2.Xichun Hu, Nong Yang, Jian Zhang, et al. A phase 1 study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers. 2020 AACR. Abstract CT164

           3.https://www.nasdaq.com/articles/eli-lilly-reports-positive-results-from-interim-analysis-of-phase-3-monarche-study-2020-06

           4.https://www.businesswire.com/news/home/20200529005610/en/Pfizer-Update-Phase-3-PALLAS-Trial-IBRANCE%C2%AE

           5.World Health Organization. Breast cancer: prevention and control.       

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